Titia de Lange

2024 Pezcoller Foundation – AACR International Award
for Extraordinary Achievement in Cancer Research Winner

La Dr.ssa  de Lange è stata premiata per aver scoperto i meccanismi molecolari con cui i telomeri proteggono le estremità dei cromosomi, per aver caratterizzato la funzione del complesso proteico shelterin e per aver dimostrato come la perdita della protezione dei telomeri alteri la stabilità del genoma e provochi gravi malattie, compreso il cancro.

La ricerca di De Lange ha brillantemente chiarito il ruolo dei telomeri – regioni di sequenze nucleotidiche ripetitive alle estremità dei cromosomi – nell’insorgenza e nella progressione del cancro, soprattutto grazie al lavoro che ha definito il ruolo del complesso proteico shelterin nel proteggere il DNA telomerico bloccando il danno al DNA e l’attività di riparazione.

Nel 1995, grazie all’utilizzo di eleganti approcci biochimici, de Lange ha identificato e clonato la prima proteina telomerica di mammifero del complesso shelterin (TRF1), definendone il ruolo nell’inibizione dell’allungamento telomerico del DNA. Successivamente, de Lange ha identificato altre quattro proteine del complesso shelterin (TRF2, TIN2, Rap1, e TPP1) che, insieme a TFR1 e POT1, sono responsabili della protezione dei telomeri.

Grazie a una serie di esperimenti innovativi condotti su modelli murini knockout, de Lange e i suoi collaboratori hanno caratterizzato il destino dei telomeri privi di una o più subunità del complesso shelterin, dimostrando che le cellule percepiscono le estremità dei cromosomi come DNA danneggiato quando la shelterina è compromessa, in quanto è in grado di inibire sei diversi meccanismi di risposta al danno al DNA. La ricerca di De Lange ha dimostrato che in assenza di shelterina si verifica una riparazione aberrante del danno al DNA a doppio filamento, con conseguente induzione della morte cellulare e/o della senescenza cellulare attraverso la via di segnalazione delle chinasi ATM e ATR.

Inoltre, de Lange ed il suo team hanno fatto un’importante scoperta di biologia molecolare con l’identificazione della struttura t-loop dei telomeri, in cui un prolungamento a singolo filamento è inserito nell’array di ripetizioni a doppio filamento del telomero. Questa struttura protegge l’estremità del telomero dalle risposte ai danni al DNA, un meccanismo orchestrato da TRF2.

De Lange ha anche scoperto un potenziale meccanismo cancerogeno osservando che l’accorciamento dei telomeri porta all’instabilità genomica nelle cellule con mutazioni in TP53, un gene mutato nella metà dei tumori. Dato che l’allungamento dei telomeri può portare al cancro, de Lange ha studiato e poi scoperto che le proteine del complesso shelterin POT1, TIN2 e TRF1 possono aiutare a prevenire il cancro bloccando l’attività della proteina telomerasi che allunga i telomeri.

Nel complesso, la ricerca di de Lange ha avuto implicazioni cliniche dirette e profonde, evidenziate da una delle sue più recenti scoperte: gli individui con mutazioni germinali in TIN2 nascono con telomeri estremamente lunghi e presentano un rischio maggiore di sviluppare il cancro.

“La ricerca pionieristica della dott.ssa de Lange ha aumentato notevolmente la nostra comprensione del modo in cui una cellula reagisce quando il suo DNA viene danneggiato“, ha dichiarato Margaret Foti, PhD, MD (hc), Chief Executive Officer dell’AACR. “La dott.ssa de Lange è un’esperta di fama mondiale sul modo in cui i telomeri proteggono le estremità dei cromosomi, e la sua ricerca rivoluzionaria ha fornito intuizioni scientifiche cruciali sullo sviluppo e la progressione del cancro. La Fondazione Pezcoller e l’AACR sono entusiasti di onorarla con questo prestigioso riconoscimento”.

“Siamo particolarmente felici e orgogliosi che il Pezcoller Foundation-AACR International Award for Extraordinary Achievement in Cancer Research sia stato assegnato quest’anno alla dottoressa de Lange per le sue ricerche di grande impatto sui telomeri che hanno definito il ruolo del complesso proteico shelterin nel processo di avvio e progressione del cancro”, ha dichiarato Enzo Galligioni, MD, presidente della Fondazione Pezcoller. “La Fondazione Pezcoller, in collaborazione con l’AACR, premia i migliori ricercatori sul cancro da oltre 25 anni – inclusi tre futuri premi Nobel. È notevole che la ricerca che è valsa alla dottoressa de Lange il premio quest’anno riguardi i telomeri. Nel 2001, la dott.ssa Elizabeth Blackburn ha vinto il premio Pezcoller Foundation-AACR per il suo lavoro pionieristico nello stesso campo; nel 2009 ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia e Medicina per le sue scoperte”.